El equipo, liderado por el investigador Paolo Casali, profesor de inmunología y microbiología, trabajó para superar las limitaciones de los modelos actuales. Con décadas de experiencia, Casali ha sido una figura clave en la investigación de la genética molecular y epigenética de la respuesta de anticuerpos. 

El objetivo de este proyecto, que será publicado en la edición de agosto de 2024 de Nature Immunology, es desarrollar un ratón ‘humanizado’ con un sistema inmunológico humano completamente funcional.

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La utilización de ratones en investigaciones biológicas y biomédicas es común debido a sus similitudes inmunológicas y biológicas con los humanos, así como a su facilidad para ser modificados genéticamente. 

Sin embargo, existen divergencias significativas entre los genes de respuesta inmunitaria de los ratones y sus equivalentes humanos, lo que limita su eficacia como predictores de respuestas inmunitarias humanas. Por ello, crear un modelo de ratón “humanizado” que reproduzca con precisión las respuestas inmunitarias humanas se ha convertido en una prioridad.

Los primeros intentos de crear ratones humanizados datan de los años 80, enfocados en modelar la infección por VIH y la respuesta inmunitaria correspondiente. Estos modelos se crearon mediante la inyección de células humanas en ratones inmunodeficientes. 

Pero, estos modelos no lograron desarrollar un sistema inmunológico humano completamente funcional y tenían una vida útil limitada, lo que los hacía inadecuados para el desarrollo de inmunoterapias y vacunas.

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Los investigadores inyectaron células madre humanas derivadas de la sangre del cordón umbilical en ratones mutantes inmunodeficientes. Luego, los ratones fueron acondicionados con 17b-estradiol, una forma potente de estrógeno, para promover la supervivencia y diferenciación de las células madre humanas.

Este proceso resultó en la creación de ratones humanizados, denominados TruHuX (THX), con un sistema inmunológico humano plenamente desarrollado y funcional.

Estos ratones THX demostraron ser capaces de generar respuestas de anticuerpos contra patógenos como Salmonella Typhimurium y el virus SARS-CoV-2 tras la vacunación. 

Además, mostraron susceptibilidad a desarrollar autoinmunidad sistémica similar al lupus, proporcionando un modelo valioso para el estudio de enfermedades humanas y el desarrollo de nuevas terapias.

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Casali enfatiza que este descubrimiento abre nuevas posibilidades para experimentos in vivo, el desarrollo de inmunoterapias y vacunas, y el modelado de diversas enfermedades humanas.

También se espera que esta innovación reduzca la necesidad de utilizar primates no humanos en la investigación biomédica. 

Con el modelo THX, el laboratorio está investigando la respuesta inmunitaria humana al COVID-19 y explorando factores epigenéticos que median la generación de células plasmáticas humanas.

Imagen: sibya

En la página del Premio Nobel informan que le dan el premio a ambos “por su descubrimiento de una terapia del cáncer inhibiendo la regulación inmunitaria negativa”. Al ser un premio conjunto, ambos se repartirán en partes iguales el incentivo económico de 9 millones de coronas suecas (más de 3.000 millones de pesos colombianos). Es decir, a cada uno le corresponderá 4,5 millones de coronas (1.500 millones de pesos colombianos).

En un artículo publicado en la página de los Premios Nobel, la Asamblea explica que Allison y Honjo “mostraron cómo diferentes estrategias para inhibir los frenos del sistema inmune pueden ser usados en el tratamiento del cáncer”. Y califican el descubrimiento de ambos como “un hito en nuestra lucha contra el cáncer.

Todo muy lindo, pero ¿realmente por qué ganaron?

El trabajo de nuestro sistema inmunológico es detectar una amenaza, virus, bacteria u otro cuerpo peligroso, atacarlo y eliminarlo. Para ello usa un ejército de células. Una de ellas es el linfocito T, un tipo de glóbulo blanco que es uno de los elementos claves en la defensa de nuestros cuerpos. Sin embargo, el linfocito T tiene proteínas que funcionan como frenos, para que no ataque a tejidos o células del cuerpo que protege, y otras que funcionan como aceleradores, para ser más agresivas cuando encuentren un invasor peligroso.

En 1990, en la Universidad de California, Berkeley, James Allison investigó una de las proteínas que sirven como freno: la CTLA-4 y entendió que, al eliminarla o inhibirla, podría hacer que el linfocito T atacara los tumores cancerígenos. Así que desarrolló anticuerpos para inhibir esa proteína.

“Estaba tratando de entender cómo funcionan las células T. Descubrimos este regulador negativo. Tuve la idea de que si lo elimináramos, tal vez haría un mejor trabajo al matar las células cancerígenas, y, ¡por supuesto que funciona!”, dijo Allison en una entrevista para la página del Premio Nobel.

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Luego, en 1994, hizo un experimento en ratones con cáncer que lograron curarse gracias a un tratamiento con esos anticuerpos que desbloquean la actividad de anticancerígena de los linfocitos T. Durante años Allison trabajó para llevar ese tratamiento a humanos. En 2010, un estudio clínico mostró resultados sorprendentes en un grupo pacientes con melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel, en quienes desaparecieron los signos del cáncer remanente.

En 1992, casi al mismo tiempo en el que Allison trabajaba en su investigación, Honjo descubrió otra proteína que frena al linfocito T, la PD-1, pero opera de manera diferente a la CTLA-4. El bloqueo de esa proteína, en experimentos en animales, demostró ser eficaz en la lucha contra el cáncer. En 2012, un estudio demostró que inhibir esa proteína es efectiva para combatir diferentes tipos de cáncer en varios pacientes.

¿Llegó, entonces, la caballería pesada en la lucha contra el cáncer?

De los dos tratamientos, el de inhibir la proteína PD-1 ha resultado ser el más efectivo, mostrando resultados positivos en diferentes tipos de cáncer como el de pulmón, el linfoma, el renal y el melanoma. Sin embargo, nuevos estudios han demostrado que el uso de ambos tratamientos, es decir, combinar la inhibición al tiempo del CTLA-4 y del PD-1, es mucho más efectiva. Por lo que actualmente se están llevando a cabo ensayos de terapias combinadas para combatir a la mayoría de tumores cancerígenos.

Aunque el tratamiento de bloqueo de esas proteínas ha demostrado tener efectos secundarios, muchos de los cuales pueden llevar a poner en peligro la vida del paciente, por lo general son manejables y actualmente se sigue investigando para mejorar las terapias y reducir esos efectos, asegura el artículo de los Premios Nobel.

A pesar de que todavía queda mucho camino, gracias a estos dos investigadores la esperanza de finalmente vencer al cáncer es más grande. “Es alentador, y necesitamos el poder de muchas, muchas personas para impulsar esta terapia en un nivel realmente satisfactorio. Este es solo el comienzo de la historia completa”, dijo Honjo en una entrevista que le hicieron para la página de los Premios Nobel.

Imágenes: @NobelPrize (vía: Twitter)